治療病毒性肝炎

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摘要：目的系統(tǒng)評價前列地爾注射液治療病毒性肝炎的有效性和安全性。方法計算機(jī)檢索Medline、Embase、Cochrane圖書館臨床對照試驗資料庫，CBMdisc、中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫及維普數(shù)據(jù)庫(VIP)，納入比較前列地爾注射液治療病毒性肝炎的隨機(jī)對照試驗(RCT)，對納入研究的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評價，并應(yīng)用RevMan5.1版軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。結(jié)果共納入14個RCT，1232例患者。Meta分析結(jié)果表明，對病毒性肝炎患者加用前列地爾注射液治療組的治療效果優(yōu)于綜合基礎(chǔ)治療組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.00001);未報道前列地爾注射液臨床應(yīng)用相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)論前列地爾注射液能夠提高病毒性肝炎的治療效果，不良反應(yīng)較少。但由于納入研究質(zhì)量所限，降低該系統(tǒng)評價結(jié)論的可靠性，尚需開展更多設(shè)計合理、執(zhí)行嚴(yán)格和多中心、大樣本的RCT以進(jìn)一步證實，以及更多的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。

關(guān)鍵詞：前列地爾注射液;肝炎，病毒性;Meta分析

前列地爾(前列腺素E1)是一種高效生物活性物質(zhì)，不僅有明顯擴(kuò)張血管作用，還具有抑制血小板聚集、降低血液黏度和紅細(xì)胞聚集性、改善微循環(huán)、防止動脈粥樣硬化脂質(zhì)斑形成和改善神經(jīng)損傷等作用［1］。研究發(fā)現(xiàn)，前列地爾具有保護(hù)肝細(xì)胞的作用，它能穩(wěn)定溶酶體和細(xì)胞膜，增加肝臟血流量，抑制有害細(xì)胞因子的釋放，還能抑制活性氧產(chǎn)生，對于過強(qiáng)的免疫損傷機(jī)制具有抑制調(diào)節(jié)作用［2］。研究表明，在綜合治療的基礎(chǔ)上加用前列地爾對慢性重癥肝炎具有明顯降酶、退黃、改善凝血機(jī)制，預(yù)防發(fā)生肝腎綜合征等作用，可防止病情進(jìn)一步惡化［2］。我國肝炎患者數(shù)量眾多，發(fā)生率高，嚴(yán)重影響人民健康，病毒性肝炎是我國重點防治疾病之一。筆者在本研究旨在通過系統(tǒng)評價的方法評價前列地爾注射液治療病毒性肝炎的有效性和安全性，以期為臨床合理用藥提供依據(jù)和參考。

1資料與方法

1．1選擇標(biāo)準(zhǔn)1．1．1納入標(biāo)準(zhǔn)①研究設(shè)計:隨機(jī)對照試驗(RCT)。②研究對象:確診的病毒性肝炎患者，臨床試驗納入的患者年齡、性別不限。③干預(yù)措施:在給予綜合基礎(chǔ)治療的同時，試驗組給予前列地爾注射液，對照組僅給予綜合基礎(chǔ)治療，包括常規(guī)護(hù)肝、退黃及血液制品等，各研究的綜合基礎(chǔ)治療有所不同。④評價指標(biāo):采用下列一項或多項的療效和安全性判定指標(biāo)均被納入:總有效率(治愈+顯效+有效)、并發(fā)癥發(fā)生率(包括肝腎綜合征發(fā)生率、肝性腦病發(fā)生率及出血發(fā)生率)、不良反應(yīng)發(fā)生率。1．1．2排除標(biāo)準(zhǔn)①單純描述性研究，無對照的臨床試驗。②除綜合基礎(chǔ)治療外，加用其他治療病毒性肝炎藥物而影響治療因果關(guān)系判斷的。③與其他藥物聯(lián)合用藥治療病毒性肝炎的文獻(xiàn)。④采用其他療效評價指標(biāo)。⑤存在其他無法比較的混雜因素。1．2文獻(xiàn)檢索計算機(jī)檢索Medline(1966—2015)，Embase(1989—2015)，Cochrane圖書館臨床對照試驗資料庫(2015年第3期)，CBMdisc(1978—2015)，中國知網(wǎng)(CNKI)(1979—2015)，萬方數(shù)據(jù)庫(1990—2015)及維普數(shù)據(jù)庫(VIP)(1989—2015)。進(jìn)行數(shù)據(jù)庫檢索時，針對各類數(shù)據(jù)庫的特點，采取相應(yīng)的檢索策略和檢索式，英文檢索詞主要有alprostadilinjection，LipoPGE1，viralhepatitis等;中文檢索詞主要有前列地爾注射液，脂微球前列腺素E1，病毒性肝炎等，納入文獻(xiàn)語種為英文和中文。1．3文獻(xiàn)評價與資料提取1．3．1資料提取由2名評價員獨(dú)立根據(jù)預(yù)定的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，并通過討論解決分歧。提取資料項目包括方法學(xué)、隨機(jī)分配的病例數(shù)、人口學(xué)特征、干預(yù)和對照措施的種類、劑量、測量指標(biāo)的變化、不良反應(yīng)發(fā)生情況等。1．3．2質(zhì)量評價納入研究的方法學(xué)質(zhì)量使用Jadad改良法制定的量表進(jìn)行評價。具體方法如下:隨機(jī)序列的產(chǎn)生恰當(dāng)為2分，不清楚為1分，不恰當(dāng)為0分;分配隱藏恰當(dāng)為2分，不清楚為1分，不恰當(dāng)為0分;盲法恰當(dāng)為2分，不清楚為1分，不恰當(dāng)為0分;撤出與退出，描述為1分，未描述為0分，記分為1～7分，1～3分為低質(zhì)量研究，4～7分為高質(zhì)量研究。由2名評價員獨(dú)立檢索并提取資料，意見不一致時通過討論解決。1．4數(shù)據(jù)分析采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)制定的RevMan5.1軟件進(jìn)行Meta分析。計數(shù)資料用相對危險度(relativerisk，RR)，以95%可信區(qū)間(confidenceinterval，CI)表示。當(dāng)檢驗無異質(zhì)性(P＞0.1，I2＜50%)時，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并分析。如果研究間存在異質(zhì)性(P≤0.1，I2≥50%)時，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并分析。若異質(zhì)性過大導(dǎo)致不能合并則采用描述性分析。對表述不清或無法分析的數(shù)據(jù)不采用。發(fā)表偏倚用失安全系數(shù)(Nfs)估算［3］。Nfs是對發(fā)表性偏倚的量化估算。若發(fā)表性偏倚對Meta分析影響較大，則只需要新增幾個無統(tǒng)計學(xué)意義的研究，就能使合并效應(yīng)量檢驗結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)意義，而發(fā)表性偏倚影響較小時，則需要新增很多個研究，才能改變檢驗結(jié)果。所以，評價發(fā)表性偏倚的作用大小，也就是相當(dāng)于回答需多少陰性研究結(jié)果可以使結(jié)論逆轉(zhuǎn)，即所謂“失安全系數(shù)”。其計算公式為Nfs=K［(Z2－1.6452)］/1.6452(P=0.05)，失效安全數(shù)越大，說明發(fā)表性偏倚的影響越小。

2結(jié)果

2．1納入研究的特點和質(zhì)量評價根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)最終納入14個RCT［4-17］，包括1232例患者，其中試驗組641例，對照組591例，全部為中文文獻(xiàn)。所有納入研究的治療組和對照組均采用病毒性肝炎的綜合基礎(chǔ)治療。納入研究的基本特征見表1。14項研究中2項［4，17］隨機(jī)化方法采用隨機(jī)數(shù)字表法，其余均未描述隨機(jī)分組的具體方法、是否進(jìn)行分配隱藏。1項研究［4］描述退出情況。除1項研究［10］采用單盲法(未交待具體方法)外，其余研究均未提及是否采用盲法。Jadad改良量表評分均為1～3分，為低質(zhì)量文獻(xiàn)。

2．2Meta分析結(jié)果2．2．1總有效率14項研究［4-17］均報道治療的總有效率，對上述14個研究進(jìn)行合并分析，結(jié)果顯示，采用隨機(jī)效應(yīng)模型(異質(zhì)性檢驗:P＜0.0001)，合并效應(yīng)量RR=1.59［95%CI(1.45，1.74)］，P＜0.00001，具有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義，表明前列地爾注射液+綜合基礎(chǔ)治療組的治療效果優(yōu)于綜合基礎(chǔ)治療組。計算得Nfs=519，即519個陰性的研究結(jié)果才可使本結(jié)論逆轉(zhuǎn)，這一數(shù)值遠(yuǎn)大于本研究納入的獨(dú)立試驗數(shù)，說明發(fā)表偏倚的影響可能很小。見圖1。14項研究中5項研究［6-7，11，15，17］劑量為10μg，qd，進(jìn)行亞組分析，對上述5個研究進(jìn)行合并分析，結(jié)果顯示，采用隨機(jī)效應(yīng)模型(異質(zhì)性檢驗:P=0.09)，合并效應(yīng)量RR=1.30，95%CI(1.10，1.52)，P=0.002，具有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義;6項研究［4-5，8-10，16］劑量為20μg，qd，對上述6個研究進(jìn)行合并分析，結(jié)果顯示，采用固定效應(yīng)模型(異質(zhì)性檢驗:P=0.78)，合并效應(yīng)量RR=1.57，95%CI(1.34，1.85)，P＜0.00001，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。表明前列地爾注射液(10，20μg)+綜合基礎(chǔ)治療組的治療效果均優(yōu)于綜合基礎(chǔ)治療組，且劑量20μg療效優(yōu)于10μg。

2．2．2并發(fā)癥發(fā)生率2項研究［4，7］報道并發(fā)癥的發(fā)生，對上述2個研究進(jìn)行合并分析，肝腎綜合征發(fā)生率的比較，結(jié)果顯示，采用固定效應(yīng)模型(異質(zhì)性檢驗:P=0.73)，合并效應(yīng)量RR=0.49，95%CI(0.31，0.77)，P=0.002，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，表明前列地爾注射液+綜合基礎(chǔ)治療組肝腎綜合征發(fā)生率少于綜合基礎(chǔ)治療組，計算得Nfs=6，說明可能會有發(fā)表偏倚的影響;肝性腦病發(fā)生率的比較，結(jié)果顯示，采用固定效應(yīng)模型(異質(zhì)性檢驗:P=0.76)，合并效應(yīng)量RR=0.76，95%CI(0.45，1.28)，P=0.30，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明前列地爾注射液+綜合基礎(chǔ)治療組和綜合基礎(chǔ)治療組肝性腦病的發(fā)生率無差別，計算得Nfs＜0，說明發(fā)表偏倚的影響很大;出血發(fā)生率的比較，結(jié)果顯示，采用固定效應(yīng)模型(異質(zhì)性檢驗:P=0.62)，合并效應(yīng)量RR=0.93，95%CI(0.56，1.52)，P=0.76，無統(tǒng)計學(xué)意義，表明前列地爾注射液+綜合基礎(chǔ)治療組和綜合基礎(chǔ)治療組出血的發(fā)生率無差別，計算得Nfs＜0，說明發(fā)表偏倚的影響很大。

2．2．3不良反應(yīng)發(fā)生情況9項研究［4，6-8，10，12-14，16］報道了不良反應(yīng)情況，見表2。3討論重型病毒性肝炎是以肝細(xì)胞廣泛壞死為基本病理改變，病情重，發(fā)展快，并發(fā)癥多，病死率高。目前常規(guī)藥物治療主要有促肝細(xì)胞生長素、甘草酸二銨等護(hù)肝藥物及退黃藥物。但治療效果不理想，預(yù)后很差，國內(nèi)統(tǒng)計，病死率50%～70%［18］。前列地爾注射液是以脂質(zhì)微球為藥物載體的PGE1靜脈注射液，由于脂質(zhì)微球的包裹，使前列腺素不易失活，而且它利用脂質(zhì)微球特殊的親和力發(fā)揮靶向作用，使PGE1能聚集于病變部位，從而大大減少PGE1的用量，明顯減少其對血管的刺激和炎癥反應(yīng)。其說明書適應(yīng)證有用于慢性肝炎的輔助治療。本研究的Meta分析結(jié)果顯示，對病毒性肝炎患者加用前列地爾注射液治療組的治療效果優(yōu)于綜合基礎(chǔ)治療組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。同時，LipoPGE1在臨床應(yīng)用中，可通過直接擴(kuò)張腎血管增加腎血流量改善腎功能，并通過擴(kuò)張血管抑制血小板聚集、抑制血栓素A2的合成，改善前列環(huán)素與血栓素的比值，從而減少肝腎綜合征的發(fā)生率，與本次Meta分析的結(jié)果一致，但對于肝性腦病和出血的發(fā)生前列地爾注射液+綜合基礎(chǔ)治療組和綜合基礎(chǔ)治療組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。文獻(xiàn)表明［1］，前列地爾的不良反應(yīng)多數(shù)與該藥的擴(kuò)張血管作用有關(guān)，造成頭痛、面紅和注射部位紅腫等。前列地爾的抑制消化腺分泌作用，可引起食欲減退和口干等不良反應(yīng)。這些不良反應(yīng)于每次靜脈滴注結(jié)束后消退，最遲給藥結(jié)束后4h完全消失。本次檢索未發(fā)現(xiàn)前列地爾注射液臨床應(yīng)用相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。由于本系統(tǒng)評價所用資料均為已發(fā)表的文獻(xiàn)，缺乏灰色文獻(xiàn)，部分結(jié)果計算的Nfs數(shù)值較小，提示可能存在發(fā)表偏倚，可能與陰性結(jié)果的研究不易發(fā)表、納入研究的方法學(xué)質(zhì)量較低有關(guān)。因此，對上述Meta分析結(jié)果應(yīng)持謹(jǐn)慎態(tài)度，若想得出具有說服力的最終結(jié)論，還需開展設(shè)計合理的多中心、隨機(jī)雙盲對照試驗以及更多的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。

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作者：任曉蕾，詹軼秋，賀真，張海英，張春燕，馮婉玉 單位：北京大學(xué)人民醫(yī)院藥劑科