促胃腸動(dòng)力藥物

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【摘要】促胃腸動(dòng)力藥物是目前國內(nèi)外治療FD研究較多、運(yùn)用較廣泛的一類藥，也是目前治療功能性消化不良的主要藥物，主要包括多巴胺受體拮抗劑、外周多巴胺受體拮抗劑、節(jié)前神經(jīng)元5-羥色胺受體(5-HT)、興奮劑及具有多巴胺D2受體拮抗劑和抑制乙酰膽堿酯酶活性雙重作用的新型促胃腸動(dòng)力藥物。本文主要介紹其中的幾類促胃腸動(dòng)力藥物。

【關(guān)鍵詞】促胃腸動(dòng)力藥物；多巴胺受體拮抗劑；伊托必利

1多巴胺受體拮抗劑

胃腸道有較多的多巴胺受體表達(dá)，多巴胺能夠降低食管下括約肌的節(jié)律和胃內(nèi)壓力，影響胃竇、十二指腸運(yùn)動(dòng)的協(xié)調(diào)性，多巴胺這些影響效應(yīng)是通過激活多巴胺能受體起作用，但也有學(xué)者認(rèn)為是通過腎上腺素受體起作用，該學(xué)者進(jìn)一步通過動(dòng)物活體研究認(rèn)為多巴胺能通過胃腸道外的受體(如激活中樞神經(jīng)多巴胺受體)來影響胃腸道動(dòng)力。

此類主要的代表藥物包括甲氧氯普胺(商品名:胃復(fù)安、滅吐靈)和多潘立酮(商品名:嗎叮琳)。胃復(fù)安是1964年合成的、臨床上最早應(yīng)用的促胃腸動(dòng)力藥，是中樞與外周多巴胺受體拮抗劑。多潘立酮是20世紀(jì)90年代末第一個(gè)外周多巴胺受體拮抗劑，不易透過血腦屏障，中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)少，避免了甲氧氯普胺的中樞不良反應(yīng)。甲氧氯普胺和多潘立酮作用于多巴胺Dz受體以阻斷多巴胺對(duì)消化道平滑肌的抑制作用，尤其是對(duì)近端胃腸。Dz受體的興奮與乙酞膽堿遞質(zhì)釋放呈負(fù)反饋調(diào)節(jié)，甲氧氯普胺和多潘立酮除拮抗Dz受體興奮引起的抑制作用外，也相對(duì)增強(qiáng)乙酰膽堿的興奮平滑肌作用。這類藥物可增加食管蠕動(dòng)，促進(jìn)胃的排空，同時(shí)作用于中樞化學(xué)感受器區(qū)而具有較強(qiáng)的抗嘔吐作用。甲氧氯普胺還能興奮5-羥色胺受體，有更明顯的胃排空效應(yīng)。多潘立酮還可以增加胃竇、十二指腸的運(yùn)動(dòng)，協(xié)調(diào)幽門收縮，促進(jìn)胃排空，井宣維胃腸壁張力恢復(fù)正常。

盡管有關(guān)甲氧氯普胺的臨床數(shù)據(jù)資料有限，在500等篇所做的系統(tǒng)評(píng)價(jià)中沒有一篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)符合其納入標(biāo)準(zhǔn)，但一些非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究結(jié)果顯示甲氧氯普胺可能對(duì)功能性消化不良患者有效。然而由于甲氧氯普胺易透過血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，作用于中樞的Dz受體，大劑量長時(shí)間的使用可引起錐體外系反應(yīng)，發(fā)生率約10%~20%，使其臨床使用受到一定限制。由于胃復(fù)安有注射劑，并有止吐作用，臨床上目前多作為止吐藥臨時(shí)使用。

多潘立酮為多巴胺受體拮抗劑，不易透過血腦屏障，中常規(guī)劑量應(yīng)用時(shí)不良反應(yīng)的發(fā)生率為2%~7%，主要有口干、頭暈、溢乳、月經(jīng)不規(guī)則等。在500等篇的系統(tǒng)評(píng)價(jià)中僅有一篇隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)被納入(包括40名患者)，該研究顯示多潘立酮療效優(yōu)于安慰劑，但此試驗(yàn)的樣本量偏小。多個(gè)Meta分析結(jié)果亦顯示多潘立酮可改善功能性消化不良患者的臨床癥狀。在德國由粉川開展的一項(xiàng)有關(guān)多潘立酮對(duì)功能性消化不良的多中心試驗(yàn)，共納入7834例患者，與胃復(fù)安、抗酸劑、Hz受體阻滯劑比較，結(jié)果顯示多潘立酮較其他對(duì)照組獲得明顯好評(píng)。

2伊托必利

伊托必利是一種具有與現(xiàn)有藥物作用機(jī)制不完全相同的促胃腸動(dòng)力藥，為胃腸道動(dòng)力障礙引起的消化不良癥狀的治療提供了一種新的選擇。伊托必利是通過阻斷多巴胺Dz受體和抑制乙酰膽堿酯酶活性兩方面的機(jī)制，不僅能刺激乙酰膽堿的釋放，還能抑制其降解，從而發(fā)揮促胃腸動(dòng)力作用[1]。動(dòng)物試驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，伊托必利還具有一定的抗嘔吐作用。對(duì)多巴胺Dz受體激動(dòng)劑阿撲嗎啡誘導(dǎo)的狗嘔吐反應(yīng)模型的觀察發(fā)現(xiàn)，口服伊托必利10~100mg能延緩嘔吐發(fā)生時(shí)間并減少嘔吐次數(shù)。

臨床試驗(yàn)中，在日本一項(xiàng)為期2周的多中心、雙盲、對(duì)照、平行研究[2]，伊托必利與西沙必利治療FD的總體癥狀改善率為79．3%和71．9%，兩者無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。國內(nèi)4項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)照組均為多潘立酮，結(jié)果均提示伊托必利可使FD患者諸多的消化道癥狀消失或得到明顯改善，其療效與多潘立酮相似。但對(duì)胃排空的改善率伊托必利是否優(yōu)于多潘立酮仍有爭(zhēng)論。印度學(xué)者在印度進(jìn)行了一項(xiàng)為期4周的隨機(jī)單盲試驗(yàn)，其結(jié)果顯示伊托必利可明顯緩解FD患者的臨床癥狀。在伊托必利安全性方面，動(dòng)物試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，伊托必利因具有多巴胺受體阻滯和乙酰膽堿酯酶抑制作用，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)和平滑肌有一定影響，但是各項(xiàng)最小效應(yīng)劑量均高于促胃腸動(dòng)力作用的效應(yīng)劑量。與甲氧氯普胺和多潘立酮相比，伊托必利較少進(jìn)入腦內(nèi)。在臨床試驗(yàn)中，錐體外系癥狀等中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)和血催乳素水平增高極少見。10項(xiàng)分別進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，受試者對(duì)伊托必利耐受良好，未報(bào)告有嚴(yán)重不良反應(yīng)。572例患者中有14例報(bào)告出現(xiàn)19項(xiàng)不良藥物反應(yīng)，發(fā)生率為24%，且均為輕度不良反應(yīng)，這些不良反應(yīng)包括腹瀉、頭痛、腹痛和感覺麻木、眩暈、易激惹、睡眠障礙、厄逆、唾液分泌增多、口干、燒心、便秘、胸背痛及疲乏感，未發(fā)現(xiàn)錐體外系反應(yīng)、溢乳或男性乳房發(fā)育等中樞神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺Dz受體阻斷所導(dǎo)致的不良反應(yīng)?？傊?，目前的臨床研究中，伊托必利治療功能性消化不良癥狀改善率較高，并且沒有嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)和實(shí)驗(yàn)室異常的發(fā)現(xiàn)。

3其他藥物

膽囊收縮素(CCK-A)受體拮抗劑有隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)顯示其對(duì)FD的療效明顯優(yōu)于安慰劑，但關(guān)于CCK-A受體拮抗劑研究較少，仍需進(jìn)一步的臨床療效研究。

胃動(dòng)素受體激動(dòng)劑也能作為促胃腸動(dòng)力藥物，己知紅霉素及其衍生物是非常有效的胃動(dòng)素受體激動(dòng)劑，它通過與胃腸道平滑肌和神經(jīng)受體作用促進(jìn)胃動(dòng)力。但近來報(bào)道胃動(dòng)素受體粼AB-T229不能緩解消化不良癥狀，和安慰劑效果相近;而且還有研究發(fā)現(xiàn)其能增加健康志愿者禁食和餐后的胃節(jié)律，降低胃擴(kuò)張導(dǎo)致不適感覺的壓力和容量，說明紅霉素對(duì)胃容受性具有不利影響，具有潛在加重消化不良癥狀的可能性，由于有較明顯的不良反應(yīng)，即限制了其臨床應(yīng)用，目前一般僅推薦紅霉素靜脈用藥治療胃食管反流和胃輕癱。紅霉素的衍生物EM523、EM574等，有很強(qiáng)的促胃腸動(dòng)力作用，抗菌活性少或無，但此類藥物仍在研究開發(fā)中，還有待臨床試驗(yàn)的進(jìn)一步研究。

參考文獻(xiàn)

［1］康信強(qiáng)，劉之武，謝蓓，等.天津市部分居民功能性消化不良的發(fā)病情況.中華消化雜志，2007,22(3):19-192.

［2］陳晏湖，鐘智慧，李初校，等.廣東城鎮(zhèn)居民消化不良的流行病學(xué)調(diào)查.中華內(nèi)科雜志，2007,37:312-314.